Галета, алуминий, мас от акула - странните съставки във ваксините

През 1925 г. Гастон Рамон предприема експеримент, който дори самият той описва като... "интересен".

Няколко години по-рано френският ветеринарен лекар изпробва нова ваксина срещу дифтерия върху коне, когато прави случайно откритие: някои животни реагират на медикамента, като развиват неприятни абсцеси на мястото на инжектиране, но пък имунният им отговор е по-добър. Това го кара да се замисли - какво друго би могъл да добави към ваксината, за да я направи по-добра?

През следващата година Рамон тества причудлив набор от съставки, привидно базиран на това, което просто се намира в кухненските му шкафове. Заедно с ваксината срещу дифтерия, на неговите пациенти са инжектирани тапиока, нишесте, агар, лецитин - емулсия от масло, често срещано в шоколада - и дори галета. Експериментите биват успешни. Животните, на които са дадени ваксини, включващи добавките на Рамон, произвеждат значително повече антитела от тези, които не го правят, което предполага, че те ще бъдат по-добре защитени срещу дифтерия.

Така се раждат "адювантите". Името идва от латинската дума "адюваре", което означава "да помогне" или "помощ" - това са вещества, които могат да се добавят към ваксините, за да ги направят по-ефективни. Те са широко използвани и до днес - и са не по-малко странни, отколкото в началото, когато Рамон използва галета, за да ваксинира своите коне.

Най-често използваният адювант на планетата е алуминият. Химичното вещество се намира в повечето ваксини, включително ваксината срещу дифтерия, тетанус и магарешка кашлица (DTP), както и тези, които предпазват от хепатит А, хепатит В, HPV, японски енцефалит, менингит В, антракс, пневмокок и Haemophilus influenzae тип b.

Други популярни добавки включват сквален, маслено вещество, направено от черен дроб на акула, и екстракти от кората на дървото quillaja, което традиционно се използва от племената в Андите за направата на сапун, тъй като кората му може да бъде настъргана на прах и смесена с вода, за да образува пяна. Най-новите допълнения - които все още не са лицензирани - са може би най-странните от всички. Това са безплътните опашки на бактериите и "бактериалните призраци", направени от техните празни кожи.

Според статистиката ваксините спасяват два до три милиона живота годишно, както и предотвратяват увреждания през целия живот на хората. Никой не е определил точно какъв дял от тези триумфи се дължат на адювантите. Но като насърчават организма да реагира по-енергично на ваксините, те могат да ги направят по-ефективни и да защитят хората по-дълго. В някои възрастови групи, като например при възрастните хора, някои ваксини просто няма да работят без тях.

"Без адювант антителата обикновено изчезват, може би след няколко седмици или месеци. Но с адюванти те могат да издържат няколко години", казва Бингбинг Сун, инженер-химик от Технологичния университет в Далиан, в китайския град Далиан. Той дава пример с някои видове ваксини срещу хепатит В: "Ако те не включват адюванти, производството на антитела ще бъде многопниско. Всъщност, те няма да имат способността да индуцират производството на антитела."

Все повече е пълна загадка защо тези, очевидно случайни съставки, са толкова важни за ваксините. Сега учените се надпреварват да разкрият тези тайни.

Погрешният скандал

Някои от добавките във ваксините може може и да звучат тревожно, но е важно да се отблежи, че те са включени в микроскопични количества. В обикновената доза ваксина има само 0,2 mg алуминий, което е еквивалентно на по-малко от теглото на едно маково семе. Адювантите не водят до сериозни странични ефекти. Всъщност безопасността е причината, поради която адювантите са били популяризирани на първо място.

Скандал подтиква учените да търсят нови начини за производство на ваксини.

Още през 70-те години детски невролог изнесе реч пред Кралското общество по медицина, която предизвика противоречия, продължили десетилетие. Джон Уилсън твърдял, че 36 деца са получили мозъчни увреждания - и погрешно обвини за ваксината срещу коклюш. Историята е подхваната от журналистите и скоро след това се разгаря  страхотен скандал - пълен със заглавия на първа страница. През следващите години процентите на ваксинация срещу коклюш спадат с повече от половина във Великобритания, докато в някои страни хората спират да се имунизират напълно.

Нищо от това обаче не вярно - ваксината се прилага широко от десетилетия без инциденти. Тя наистина води до някои леки незабавни странични ефекти, като треска. Но в крайна сметка скандалът подтикна учените да търсят нови начини за производство на ваксини. Преди това повечето медикаменти са направени с живи микроорганизми, които са отслабени по някакъв начин, за да бъдат по-малко инфекциозни или вредни - като същевременно помагат на тялото да ги разпознае.

Имунизацията с тези ваксини понякога е придружена от временни симптоми, тъй като те имитират естествени инфекции. И точно като естествените инфекции, ваксните са били много ефективни при генерирането на имунитет - често пораждащи мощни реакции, които ще продължат антителата в продължение на десетилетия. Много ваксини, съдържащи живи микроорганизми, също осигуряват един вид случайна бонус защита срещу несвързани инфекции, което продължава да е от полза за хората и до днес.

Но новата система бе различна. След уплахата от коклюш учените започнаха да предпочитат просто включването на определени части от микроорганизми,те като токсините, които те произвеждат, или фрагменти от външните им повърхности. Тези нови ваксини бяха също толкова безопасни и много по-удобни за създаване. Но има уловка.

Правенето на ваксини по този начин означава, че те са по-малко "имуногенни" - защитата, която осигуряват, не е толкова силна и не трае толкова дълго. За да преодолеят това, учените се обърнаха към адювантите.

Парадоксът на алуминия

Алуминият е не само най-често срещаният адювант, но е и един от най-старите.

Малко след като Рамон открива, че конете му реагират по-добре на ваксини с добавени кулинарни съставки, британският имунолог Александър Глени прави нова случайна находка. През 1926 г. екипът му се опитва да пречисти токсина, произведен от дифтерийните бактерии, за да го накара да се разтвори по-бързо в тялото. Надеждата му е, че че той ще се задържа по-дълго на мястото на инжектиране и ще предизвиква по-силен имунен отговор.

За да постигне това, Глени се опита да използва алуминиеви соли, които, според легендата, се оказват първото нещо, което той вижда на химическия си рафт - кой знае, може би защото е нареден азбучно. Ала когато той ваксинира морски свинчета със своя прясно приготвен дифтериен токсин, се случва нещо неочаквано - тези, които са били инжектирани с токсина плюс алуминиеви соли, са развили много по-силен имунитет от тези, които са били инжектирани само с токсина.

И до днес алуминият във ваксините винаги е под формата на соли. Те включват алуминиев хидроксид (често използван като антиацид за облекчаване на лошо храносмилане и киселини), алуминиев фосфат (често използван в стоматологичния цимент) и калиев алуминиев сулфат, който понякога се намира в бакпулвера.

Самият Гени вярва, че алуминиевите соли помагат, като се свързват с основната съставка на ваксината - частта, наподобяваща патогена на вируса, представяйки го по-бавно на имунната система. Това може да даде на имунната система по-дълъго време за отговор и следователно да доведе до по-силен имунитет.

Но тази идея излезе от мода, а истината се оказа много по-сложна.

Една от теориите е, че токсичността на алуминиевите соли е, парадоксално, причината те да действат. Те карат заразените клетки до освобождават пикочна киселина, която активира имунната реакция. Имунните клетки се стичат към мястото и започват да произвеждат антитела - и voila, ваксината работи.

Другият вариант е, че рецепторът, наречен "Nalp3", вероятно играе централна роля в тяхното действие. За проучване от 2008 г., ръководено от Ричард Флавел от Йейлския университет, Кънектикът, мишки, които са били генетично създадени без рецептора "Nalp3", са инжектирани с ваксина, съдържаща алуминий. Техният имунен отговор почти не съществува. Когато обаче са били инжектирани с ваксина, използваща различен адювант - емулсия от минерално масло - животните произвели антитела, както обикновено.

Това предполага, че при обикновените мишки (и хората) алуминият във ваксините действа чрез активиране на рецептора Nalp3, който действа като вид превключвател за опасност, предупреждаващ останалата част от имунната система. След като имунната кавалерия пристигне, те помагат да се генерира по-силен имунен отговор и ваксината има по-голямо въздействие.

Всъщност, въпреки че има много различни видове адюванти и много различни потенциални механизми, това изглежда е в основата на начина им на работа - те привличат вниманието на имунната система и това води до по-силна памет за патогена, който е в основата на ваксината.

Сквален - масло, произведено от черен дроб на акула, е ключовата съставка в адюванта "MF59". Той вече е добавен към ваксините срещу сезонен грип и в момента се разследва дали е годен за употреба във ваксините срещу COVID-19. (Това предизвика някои противоречия след съобщения, че ако такава ваксина се произвежда масово, за да получи цялото население на света една доза, ще трябва да бъдат убити около 250 000 застрашени акули).

Смята се, че MF59 работи, като задейства освобождаването на хемокини - сигнални химикали - от близките клетки, които след това насърчават другите клетки да произвеждат още повече хемокини. В крайна сметка тази каскада привлича имунни клетки, които поглъщат ваксината - включително разпознаваеми части от патогена, срещу който се  защитава. Те транспортират партидата до лимфните възли, които филтрират патогените извън тялото и помагат за идентифициране на инфекцията.

Следващото поколение

"Във ваксиналната индустрия хората са много консервативни“, казва Сън. "Така че, когато се опитват да намерят адювант за нов тип ваксина, те разглеждат традиционните, за които знаем, че са безопасни и ефективни.“

Учените обаче започват да се чудят дали могат да измислят нещо по-добро от онези случайни адюванти от 20-те и 50-те години на миналия век, открити преди да се знае за структурата на ДНК, или човекът да е стъпвал на Луната, когато компютрите или не са съществували или са били с размерите на къща.

Това е  от особено значение поради една трагична ирония: хората, които са най-уязвими от инфекции, имат най-слаба реакции към ваксините. Например, една грипна ваксина е 58% ефективна при предотвратяване на хоспитализация при "крехки" хора на възраст над 65 години, но 77,6% ефективна при тези, които са по-млади.

Вече има опасения, че това може да се случи и при ваксините срещу COVID-19, вирус, който има стотици пъти по-голяма вероятност да убие човек на възраст над 80 години, отколкото тези на възраст под 50 години. Тъй като глобалната популация от седемдесетгодишни, октогенарианци, неангенарианци и столетници се нараства, тези проблеми се влошават. За това трябва да се въведат следващото поколение адюванти, които да направят съвременните ваксини още по-ефективни.

Един от кандидатите е протеинът флагелин. Той се намира в бактерии като салмонела, които го използват в опашките си, за да се движат наоколо. Понякога се синтезира чрез откъсване на опашките на бактериите - макар че напоследък  често се отглежда в генетично модифицирани клетки. Флагелин все още не е лицензиран за употреба в никоя човешка ваксина, но е показал обещаващи резултати при тестове.

По време на естествена инфекция с бактерии, протеинът се свързва с рецепторите на повърхността на имунните клетки. Това действа като сигнал за опасност и ги насърчава да казват на други имунни клетки да се стичат към мястото - което води до защитен имунен отговор. На теория това се случва и когато се включи във ваксините. Както при другите адюванти, той привлича вниманието на имунната система, за да може ваксината да си свърши работата.

Така наречените бактериални призраци са друга възможност, съставена от празни кожи от бактерии. Те се получават чрез разделяне на отворени бактериални клетки, като тези, принадлежащи на ешерихия коли, така че да остане само клетъчната мембрана и нищо друго. Подобно на адквавантите на базата на сквален, те водят до производството на химически сигнали, които призовават за помощ от имунните клетки и увеличават шансовете те да намерят ваксината.

"Разработването на адюванти е досадна работа", споделя Сън пред BBC. "Искам да кажа, че трябва да се уверите както в безопасността, така и в ефикасността - а това отнема време. За традиционната ваксина обикновено са необходими около 10-12 години, за да я лицензираме."

Кой знае, почти век след като Гастон Рамон експериментира с галета, светът на адювантите може да бъде на път да получи модерно преобразяване - а следващото поколение изглежда ще бъде също толкова странно, колкото и неговите предци.